Προοπτική Από το 5ο Διεθνές Επιστημονικό Συνέδριο του Ιδρύματος Πέμφιγου και Πεμφιγοειδούς

• ¹ Τμήμα Δερματολογίας, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, Ηνωμένες Πολιτείες
• ² Δεκανέας Michael J. Crescenz VAMC, Φιλαδέλφεια, PA, Ηνωμένες Πολιτείες
• ³ Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστήμιο Duke, Durham, NC, Ηνωμένες Πολιτείες
• ⁴ Τμήμα Δερματολογίας και Αλλεργιολογίας, Philipps-Universität Marburg, Marburg, Γερμανία
• ⁵ Τμήμα Δερματολογίας, University of Iowa, Iowa City, IA, Ηνωμένες Πολιτείες
• ⁶ Orphan Disease Center, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, Ηνωμένες Πολιτείες
• ⁷ Center of Evidence Based Dermatology, University of Nottingham, Nottingham, Ηνωμένο Βασίλειο
• ⁸ Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Groningen, University of Groningen, Groningen, Ολλανδία
• ⁹ Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία Cleveland Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, Ηνωμένες Πολιτείες
• ¹⁰ Τμήμα Δερματολογίας, Ινστιτούτο Πειραματικής Δερματολογίας Lübeck, Πανεπιστήμιο του Lübeck, Lübeck, Γερμανία
• ¹¹ Τμήμα Δερματολογίας, University of New South Wales, Sydney, NSW, Αυστραλία
• ¹² Δερματολογικό Τμήμα, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ρουέν, Ρουέν, Γαλλία
• ¹³ Πρόγραμμα για Κλινική Έρευνα, Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Σαν Φρανσίσκο, Σαν Φρανσίσκο, Καλιφόρνια, Ηνωμένες Πολιτείες
• ¹⁴ Τμήμα Δερματολογίας, Αλλεργίας και Αφροδισιολογίας, Πανεπιστήμιο του Lübeck, Lübeck, Γερμανία
• ¹⁵ Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστήμιο Keio, Τόκιο, Ιαπωνία
• ¹⁶ International Pemphigus and Pemphigoid Foundation, Sacramento, CA, Ηνωμένες Πολιτείες

Το 5ο Επιστημονικό Συνέδριο του International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF), «Pemphigus and Pemphigoid: A New Era of Clinical and Translational Science» πραγματοποιήθηκε στο Ορλάντο της Φλόριντα, στις 15–16 Μαΐου 2018. Επιστημονικές συνεδρίες κάλυψαν πρόσφατες, συνεχιζόμενες και μελλοντικές κλινικές δοκιμές σε πέμφιγα και φυσαλιδώδη πεμφιγοειδή, όργανα δραστηριότητας της νόσου και ποιότητας ζωής και τη Μελέτη Φυσικής Ιστορίας IPPF. Επιπλέον, η συνάντηση έδωσε την ευκαιρία να ακούσουμε από πρώτο χέρι ασθενείς, ερευνητές και τον κλάδο σχετικά με την εμπειρία τους από την εγγραφή τους σε κλινικές δοκιμές.

Εισαγωγή

Μετά από επιτυχημένες συναντήσεις στη Bethesda, Maryland, ΗΠΑ το 2001, 2005 και 2010 και στο Lübeck της Γερμανίας το 2017, το 5th International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF) Επιστημονικό Συνέδριο ήταν η πρώτη συνάντηση που επικεντρώθηκε σε κλινικές δοκιμές σε πεμφίγο και πεμφίγο. τις μεθοδολογίες τους. Η συνάντηση οργανώθηκε από τους Δρ. Οι Aimee S. Payne, Victoria P. Werth, Russell P. Hall III και ο διευθυντής IPPF Marc L. Yale συγκέντρωσαν περισσότερους από 175 ερευνητές, κλινικούς γιατρούς, εκπροσώπους του κλάδου και ασθενείς που εκπροσωπούν 13 διαφορετικές χώρες για να συζητήσουν τα πιο πρόσφατα επιστημονικά και κλινικά δεδομένα από τεχνολογίες που προχωρούν σε κλινικές δοκιμές σε πέμφιγο και πεμφιγοειδές.

Τι νέο υπάρχει στις κλινικές δοκιμές Pemphigus and Pemphigoid;

Η πρώτη συνεδρία της συνάντησης επικεντρώθηκε στα αποτελέσματα των εν εξελίξει και πρόσφατα ολοκληρωμένων κλινικών δοκιμών στην πέμφιγα, με συντονιστή την Δρ. John Stanley (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA) και Ron Feldman (Emory University, Atlanta, GA, USA), καθώς και πεμφιγοειδές, με συντονιστή τους Dr. David Woodley (Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνια, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια, ΗΠΑ) και Enno Schmidt (Πανεπιστήμιο του Lübeck, Lübeck, Γερμανία).

Πέμφιγας

Τα Β κύτταρα είναι κύρια τελεστικά κύτταρα στην αυτοανοσία, τόσο μέσω της παραγωγής αυτοαντισωμάτων όσο και μέσω μηχανισμών κυτταρικής ανοχής. Ο Δρ. Philippe Musette (Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ρουέν, Ρουέν, Γαλλία) μίλησε για σημαντικές προόδους στους ασθενείς με ανθεκτική πέμφιγα με τη χρήση θεραπειών που καταστρέφουν τα Β κύτταρα, ιδιαίτερα το μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20 rituximab. Μια πρόσφατη κλινική δοκιμή (NCT00784589) υποστηρίζει τη χρήση του rituximab ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με πέμφιγα (1). Επιπλέον, η εξάντληση των Β κυττάρων σε ασθενείς αντιπροσωπεύει μια ευκαιρία για την καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της πεμφίγας και της βιολογίας των ανθρώπινων Β κυττάρων. Ο Δρ Musette ανέφερε ότι η ριτουξιμάμπη προκαλεί παρατεταμένο και συνεχή επαναπληθυσμό των αφελών Β κυττάρων με νέο ρεπερτόριο μετά την αρχική εξάντληση των Β κυττάρων, ενώ η επανεμφάνιση των Β κυττάρων της μνήμης καθυστερεί σημαντικά (2). Τα ρυθμιστικά Β κύτταρα που παράγουν IL-10 επεκτείνονται επίσης και είναι ικανά να ρυθμίζουν προς τα κάτω τη φλεγμονή, καθιστώντας τα δυνητικά σημαντικά για τη διατήρηση της ανοχής. Αυτή η καθυστέρηση της ωρίμανσης των Β-λεμφοκυττάρων σχετίζεται με απόφραξη της αυτο-αντιδρώσας διαδικασίας αλλαγής κλάσης IgM σε IgG. Έτσι, η εξάντληση των Β κυττάρων επάγει έναν μηχανισμό ανοσοκαταστολής δύο σταδίων στην πέμφιγα εξαλείφοντας τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα που εμπλέκονται στην παραγωγή παθογόνων αυτοαντισωμάτων IgG και προάγοντας την εμφάνιση ρυθμιστικών Β κυττάρων που μπορούν να διατηρήσουν μακροχρόνια ανοσολογική ανοχή.

Η αναστολή της κινάσης τυροσίνης του Bruton (BTK), μιας πρωτεΐνης απαραίτητης για την ανάπτυξη των Β κυττάρων, είναι μια ελκυστική θεραπευτική στρατηγική για την πέμφιγα που βασίζεται στον διπλό μηχανισμό δράσης για τον αποκλεισμό της παραγωγής αυτοαντισώματος καθώς και για την ταχεία άμβλυνση της φλεγμονής αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των Β κυττάρων. Ο Δρ Dedee Murrell (Πανεπιστήμιο της Νέας Νότιας Ουαλίας, Σίδνεϊ, Αυστραλία) ανέφερε μια ανοιχτή μελέτη του από του στόματος αναστολέα BTK, PRN1008 (NCT02704429), ο οποίος είχε δοκιμαστεί προηγουμένως σε υγιείς εθελοντές (3). Στην τρέχουσα μελέτη, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκαν σε 21 ασθενείς με πέμφιγα με ήπια έως μέτρια νόσο (βαθμολογία Δείκτης Περιοχής Νόσων Πέμφιγους 8–39), με διάρκεια νόσου μεταξύ 0 και 20 ετών. Το κύριο τελικό σημείο ελέγχου της δραστηριότητας της νόσου μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων με PRN1008 επιτεύχθηκε στο 61% των ασθενών, που χρησιμοποιούσαν ταυτόχρονα ημερήσια δόση πρεδνιζόνης μεταξύ 0 και 30 mg. Το PRN1008 θα ξεκινήσει σύντομα μια μεγάλη, παγκόσμια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με πέμφιγα.

Η αναστολή του νεογνικού υποδοχέα Fc (FcRn) μπορεί να προάγει την προστασία από την αυτοανοσία μειώνοντας τα επίπεδα αντισωμάτων στον ορό και εμποδίζοντας τις προφλεγμονώδεις ανοσολογικές οδούς. Πρόσφατα, αναπτύχθηκε ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 που αναστέλλει ειδικά τη λειτουργία FcRn (SYNT001) (4). Αυτό το αντίσωμα έχει αξιολογηθεί σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης φάσης 1b για την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη δραστηριότητα για τη θεραπεία ατόμων με πέμφιγα (NCT03075904). Ο Δρ. Russell Hall (Πανεπιστήμιο Duke, Durham, NC, ΗΠΑ) παρουσίασε τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 1b που έδειξαν ότι η έγχυση του SYNT001 σε ανθρώπους είχε ως αποτέλεσμα ταχεία μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων IgG και ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή. Τα άτομα βρέθηκαν να είχαν μέση συνολική μείωση IgG 56% την Ημέρα 30 και 5 από τα 7 άτομα εμφάνισαν μείωση στη δραστηριότητα της νόσου την ημέρα 42 (5).

Πεμφιγοειδές

Η Δρ. Karen Harman (Πανεπιστήμιο του Nottingham, Nottingham, UK) εξήγησε τα χαρακτηριστικά των πραγματιστικών και μη κατωτερότητας δοκιμών, που απεικονίζονται από τη μελέτη BLISTER (φυσαλιδώδη πεμφιγοειδή στεροειδή και τετρακυκλίνες) (ISRCTN13704604). Μια πραγματιστική δοκιμή έχει σχεδιαστεί για να αντικατοπτρίζει την καθημερινή κλινική πρακτική και αντιπροσωπεύει το αντίθετο άκρο του φάσματος από μια επεξηγηματική δοκιμή, που διεξάγεται υπό ιδανικές συνθήκες. Ο βαθμός πραγματισμού μετριέται σε 9 τομείς χρησιμοποιώντας το εργαλείο PRECIS-2. Μια δοκιμή μη κατωτερότητας χρησιμοποιείται για να αξιολογήσει εάν μια δοκιμαστική θεραπεία δεν είναι κλινικά χειρότερη από την τυπική φροντίδα (έλεγχος) κατά περισσότερο από ένα αποδεκτό προκαθορισμένο περιθώριο (το περιθώριο μη κατωτερότητας) και προέρχεται από την έννοια μιας αποδεκτής εναλλακτικής που μπορεί να μην είναι εξίσου αποτελεσματική τυπική φροντίδα, αλλά μπορεί να έχει άλλα πλεονεκτήματα, όπως κόστος, ευκολία ή παρενέργειες.

Δεδομένου ότι το πομφολυγώδες πεμφιγοειδές χαρακτηρίζεται από επικράτηση ηωσινόφιλων τόσο στο δέρμα όσο και στο αίμα, είναι λογικό να στοχεύουμε το ηωσινόφιλο με θεραπεία με ένα αντίσωμα που στρέφεται κατά της ηοταξίνης, μιας χημειοκίνης της οποίας τα επίπεδα είναι αυξημένα στο δέρμα και στο αίμα ασθενών με αρτηριακή πίεση. . Ο Δρ. Neil Korman (Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA) συζήτησε τα αποτελέσματα μιας πιλοτικής μελέτης φάσης 2α για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του bertilimumab, ενός αντισώματος κατά της εοταξίνης-1, στη θεραπεία ασθενών με πομφολυγώδη πεμφιγοειδές ( NCT02226146). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το bertilimumab ήταν ασφαλές και αποτελεσματικό στη θεραπεία του πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς. Παρά το γεγονός ότι έλαβαν μόνο τρεις εγχύσεις bertilimumab και χαμηλές δόσεις πρεδνιζόνης που μειώθηκαν γρήγορα, Τα εννέα άτομα σε αυτή τη μελέτη έδειξαν ταχεία και διαρκή βελτίωση στη δραστηριότητα της νόσου με 81% μείωση στη σοβαρότητα της νόσου, μαζί με σημαντική επίδραση στη διατήρηση των στεροειδών. Αυτά τα πολλά υποσχόμενα προκαταρκτικά ευρήματα θα πρέπει να ακολουθηθούν με μεγαλύτερη ελεγχόμενη δοκιμή μεγαλύτερης διάρκειας.

Η Δρ. Janet Fairley (Πανεπιστήμιο της Αϊόβα, Αϊόβα Σίτι, ΙΑ, ΗΠΑ) εξέτασε την τρέχουσα κατάσταση των θεραπευτικών κλινικών δοκιμών σε πομφολυγώδη πεμφιγοειδές και μελέτες των μηχανισμών σχηματισμού βλαβών που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα για το πεμφιγοειδές και η προχωρημένη ηλικία αυτών των ασθενών και οι συννοσηρότητες τους έχουν κάνει τις κλινικές δοκιμές προκλητικές. Ωστόσο, πρόσφατα έχουν εντοπιστεί μια σειρά από νέες θεραπευτικές επιλογές. Οι πιθανοί στόχοι περιλαμβάνουν το συμπλήρωμα, τη χημειοταξία και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, τα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα, τους υποδοχείς IgE και IgE, την ανακύκλωση IgG και τις κυτοκίνες. Αρκετές από αυτές τις θεραπευτικές στρατηγικές έχουν δείξει πολλά υποσχόμενες σε προκλινικές δοκιμές και αναφορές περιπτώσεων ή σειρές περιπτώσεων. Μεγαλύτερες ελεγχόμενες δοκιμές μπορεί να οδηγήσουν σε καλύτερες θεραπείες για πεμφιγοειδείς ασθενείς.

Εγγραφή και αποτελέσματα κλινικής δοκιμής

Η δεύτερη συνεδρία της συνάντησης συζήτησε δεδομένα χρησιμοποιώντας όργανα ειδικά για τη νόσο που μπορεί να βοηθήσουν στον προσδιορισμό της εγγραφής και των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών, με συντονιστή την Dr. Κατερίνα Πατσάτση (Ιατρική Σχολή Αριστοτελείου Πανεπιστημίου, Θεσσαλονίκη, Ελλάδα) και Michael Hertl (Philipps-Universität Marburg, Marburg, Γερμανία).

Ο Δρ. Jun Yamagami (Πανεπιστήμιο Keio, Τόκιο, Ιαπωνία) συζήτησε μια διαχρονική μελέτη για την ποσοτικοποίηση της έκτασης της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πέμφιγα και πεμφιγοειδή, προκειμένου να κατανοήσει καλύτερα πώς η αλλαγή στο PDAI (Δείκτης Περιοχής Νόσων Πέμφιγους) ή στο BPDAI (Bullous Pemphigoid). Disease Area Index) η βαθμολογία εντός των πρώτων 2 εβδομάδων από την αρχική θεραπεία προβλέπει εάν ο ασθενής θα χρειαστεί πρόσθετη θεραπεία. Η μελέτη βρήκε σημαντική αλλαγή στις βαθμολογίες PDAI/BPDAI από την έναρξη έως τις 2 εβδομάδες μεταξύ ασθενών που χρειάζονταν πρόσθετη θεραπεία και εκείνων που δεν χρειάζονταν, υποδεικνύοντας ότι η αναλογία βαθμολογιών PDAI/BPDAI θα μπορούσε να είναι χρήσιμη ως αντικειμενική παράμετρος για τον προσδιορισμό της αναγκαιότητας πρόσθετης θεραπείας. θεραπείες.

Η Δρ Victoria Werth (Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Φιλαδέλφεια, ΗΠΑ) συζήτησε σχετικά με την αξιολόγηση της «ποιότητας» των ερευνών ποιότητας ζωής στην αυτοάνοση νόσο με φουσκάλες. Επί του παρόντος, υπάρχει ένας αριθμός εργαλείων ποιότητας ζωής για την αυτοάνοση ασθένεια που προκαλεί φουσκάλες ειδικά για το δέρμα και ένα ειδικό για τη νόσο. Μια μετα-ανάλυση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία στην πέμφιγα εντόπισε τουλάχιστον 16 μελέτες ποιότητας ζωής χρησιμοποιώντας 8 διαφορετικά εργαλεία. Είναι σημαντικό να προσδιοριστεί ποια από τα κύρια εργαλεία που χρησιμοποιούνται καταγράφουν τον αντίκτυπο της νόσου στους ασθενείς τόσο για επιδημιολογικές όσο και για θεραπευτικές μελέτες. Αυτή η μελέτη προσπάθησε να συγκρίνει την αλλαγή σε τρία μέτρα ποιότητας ζωής, συμπεριλαμβανομένου του ερωτηματολογίου ποιότητας ζωής των αυτοάνοσων πομφολυγωδών νοσημάτων (ABQOL), του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) και του Skindex-29 (το τελευταίο έχει τρεις υποβαθμίσεις για συμπτώματα, λειτουργία και συναίσθημα), με αλλαγή στη βαρύτητα της νόσου (μετρούμενη στην πέμφιγα με τον Δείκτη Περιοχής Νόσων Πέμφιγας (PDAI) και τη Βαθμολογία Έντασης της Αυτοάνοσης Δερματικής Διαταραχής (ABSIS) και στο πομφολυγώδες πεμφίγο με τον Δείκτη Περιοχής Πεμφιγοειδούς Νόσου PDAI και (BB) ABSIS) (7). Είκοσι τρεις ασθενείς με προσβολή του βλεννογόνου και 27 χωρίς προσβολή του βλεννογόνου εγγράφηκαν και παρακολουθήθηκαν προοπτικά για μέσο όρο 4,6 μηνών. Το εξήντα οκτώ τοις εκατό είχε χυδαίο πέμφιγα, το 12% είχε φυλλώδη πέμφιγα και το 20% είχε φυσαλιδώδη πεμφιγοειδές. Η υποβαθμολογία των συμπτωμάτων Skindex-29 συσχετίστηκε καλύτερα με την αλλαγή στη σοβαρότητα της νόσου (r = 0,75) σε σχέση με τις ABQOL και DLQI (r = 0,65 και 0,68). Το ABQOL είχε την καλύτερη συσχέτιση με την αλλαγή στη σοβαρότητα της νόσου του βλεννογόνου σε σχέση με τα συμπτώματα Skindex-29 και το DLQI (r = 0,77 έναντι 0,66 και 0,56), και τα συμπτώματα Skindex-29 σε σχέση με το ABQOL και το DLQI είχαν την καλύτερη συσχέτιση με την αλλαγή στη σοβαρότητα της δερματικής νόσου (r = 0,81 έναντι 0,0,59 και 0,75). Συνολικά, η αλλαγή στα BPDAI και PDAI συσχετίστηκε ισχυρότερα με τις μετρήσεις ποιότητας ζωής από το ABSIS. Ο Δρ. Werth σημείωσε ότι οι ασθενείς που εγγράφηκαν στη μελέτη είχαν σχετικά ήπια νόσο και οι υψηλότερες συσχετίσεις με το PDAI και το BPDAI μπορεί να αντικατοπτρίζουν την ικανότητα να αποτυπώνεται με ακρίβεια η χαμηλή δραστηριότητα της νόσου με αυτά τα όργανα.

Αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τον ασθενή

Η τρίτη συνεδρία της συνάντησης επικεντρώθηκε στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς, με συντονιστή τη Δρ. Meng Pan (Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, Κίνα) και Animesh Sinha (Πανεπιστήμιο στο Buffalo, Buffalo, NY, ΗΠΑ).

Εκ μέρους του International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF), ο Marc Yale (IPPF, Sacramento, CA, USA) συνόψισε τη Μελέτη Φυσικής Ιστορίας που διεξάγεται από το IPPF. Το IPPF Natural History Study είναι ένα νέο μητρώο ασθενών που χρηματοδοτείται από τον Εθνικό Οργανισμό Σπάνιων Διαταραχών (NORD) και τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). Αυτό το διαδικτυακό σύστημα δεδομένων συλλέγει, αποθηκεύει και ανακτά δεδομένα ασθενών για ανάλυση σε ερευνητικές μελέτες (https://pemphigus.iamrare.org/). Η Μελέτη Φυσικής Ιστορίας IPPF χρησιμεύει για να παρέχει μια βολική διαδικτυακή πλατφόρμα για τους ασθενείς ή τον νόμιμα εξουσιοδοτημένο εκπρόσωπό τους να αναφέρουν περιπτώσεις πεμφίγας και πεμφιγγοειδούς, να διεξάγουν μια προοπτικά προγραμματισμένη μελέτη φυσικής ιστορίας που θα οδηγήσει στην πληρέστερη κατανόηση και των δύο ασθενειών και της εξέλιξής τους. χρόνος, και να χαρακτηρίσουν και να περιγράψουν τον πληθυσμό των πεμφίγγων και των πεμφιγοειδών συνολικά. Επιπλέον, χρησιμεύει επίσης για να βοηθήσει την κοινότητα των πεμφιγών και των πεμφιγγοειδών με την ανάπτυξη συστάσεων για πρότυπα περίθαλψης, βοηθά τους ερευνητές που μελετούν την παθοφυσιολογία του πεμφίγγου και του πεμφιγγοειδούς και υποστηρίζει το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών που διερευνούν νέες θεραπείες πεμφιγού και πεμφιγοειδούς. Η Μελέτη Φυσικής Ιστορίας IPPF έχει σχεδιαστεί για να βοηθήσει την ιατρική και την ερευνητική κοινότητα να κατανοήσει τις τάσεις της ασθένειας, τα αποτελέσματα θεραπείας, την επιβάρυνση της νόσου και ορισμένες σημαντικές δημογραφικές πληροφορίες σχετικά με την ηλικία και το φύλο του ασθενούς. Με αυτές τις ζωτικής σημασίας πληροφορίες από μεγάλους αριθμούς ασθενών με πέμφιγα και πεμφιγοειδή, το IPPF μπορεί να υποστηρίξει καλύτερα πόρους για τη βελτίωση της υποστήριξης, της εκπαίδευσης και της προσέγγισης των ασθενών, καθώς και για την επιτάχυνση της έρευνας.

Στη συνέχεια, Odette Miller (ασθενής με πέμφιγα, Νιου Τζέρσεϊ, ΗΠΑ), Jeff Weisgerber (ασθενής με πέμφιγα, Βόρεια Καρολίνα, ΗΠΑ), Δρ. Diana Chen (Genentech, Νότιο Σαν Φρανσίσκο, Καλιφόρνια, ΗΠΑ), Ann Neale (Principia Biopharma, South San Ο Francisco, CA, USA) και η Dr. Donna Culton (Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας, Chapel Hill, NC, ΗΠΑ) οδήγησαν μια συζήτηση σε πάνελ για να επιτρέψουν σε ασθενείς που συμμετείχαν σε πρόσφατες δοκιμές, καθώς και σε φαρμακευτικά προϊόντα και ερευνητές που έχουν εγγραφεί σε προχωρημένο στάδιο κλινικές δοκιμές σε πέμφιγα και πεμφιγοειδή για να μοιραστούν τις εμπειρίες τους.

Συνεργατικά Δίκτυα για την Έρευνα Σπάνιων Παθήσεων

Ο συνιδρυτής του Συνεργατικού Δικτύου για τη νόσο Castleman, Δρ. David Fajgenbaum (Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Φιλαδέλφεια, PA, ΗΠΑ) έδωσε μια κεντρική ομιλία σχετικά με την «συνεργατική δικτυακή προσέγγιση» που βοήθησε στην επιτάχυνση της έρευνας και της ανακάλυψης φαρμάκων για τον Castleman ασθένεια (8). Αυτές οι πληροφορίες είναι σημαντικές επειδή η νόσος Castleman είναι μια από τις πιο κοινές αιτίες παρανεοπλασματικής πέμφιγου, μιας εξαιρετικά θανατηφόρας μορφής πέμφιγου. Καθώς οι σπάνιες ασθένειες μοιράζονται πολλά από τα ίδια εμπόδια στον δρόμο της ανακάλυψης φαρμάκων, υπάρχουν μεγάλες ευκαιρίες να αξιοποιηθούν πτυχές της προσέγγισης του συνεργατικού δικτύου για να σημειωθεί πρόοδος για την πέμφιγα και άλλες σπάνιες ασθένειες.

Κλινικές Δοκιμές Νέων Κυτταρικών Θεραπειών για Πέμφιγα

Η πέμπτη συνεδρία της συνάντησης επικεντρώθηκε σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές στην πέμφιγα, με συντονιστή τη Δρ. Annette Czernik (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ) και Donna Culton (Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας, Chapel Hill, NC, ΗΠΑ).

Στην παθογένεση της πέμφιγας, η απώλεια της ανοσολογικής ανοχής στο κύριο αυτοαντιγόνο δεσμογλεΐνη (Dsg) 3 είναι το βασικό γεγονός που οδηγεί στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων που αντιδρούν στο Dsg. Ο Δρ. Rüdiger Eming (Philipps-Universität Marburg, Marburg, Γερμανία) περιέγραψε στρατηγικές για την αποκατάσταση της ανοσολογικής ανοχής στο Dsg3 στο διαμέρισμα των κυττάρων CD4 T, εφαρμόζοντας ένα μοντέλο HLA-διαγονιδιακής ποντικής πέμφιγους. Η μελέτη έδειξε ότι η έγχυση σε ζώα με ένα σύνολο ανοσοεπικρατών πεπτιδίων Dsg3 που δεσμεύουν HLA-DRß1*04:02 που συνδέονται είτε με κυτταρικούς φορείς (σπληνοκύτταρα) είτε με καθορισμένα σωματίδια (νανοσωματίδια) αποτρέπει την επαγωγή των ειδικών για το Dsg3 αντισωμάτων IgG. Ανοσοποίηση Dsg3. Επιπλέον, η αντιδραστικότητα των Τ κυττάρων στο Dsg3 in vitro είναι σημαντικά μειωμένη σε ποντικούς που έλαβαν προηγουμένως ανοσοκυρίαρχα πεπτίδια Dsg3 υπό συνθήκες ανοχής.

Προσαρμοσμένη από μια πρωτοποριακή γονιδιακή θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) Τ-λεμφοκυττάρων που οδήγησε σε μακροχρόνιες υφέσεις της προηγουμένως ανθεκτικής λευχαιμίας Β κυττάρων και λεμφώματος, η θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αυτοαντισώματος Τ-κυττάρου Dsg3 (DSG3-CAART) έχει αποδειχθεί σε ιστολογική και ορολογική ύφεση πειραματικής πέμφιγου χωρίς ανιχνεύσιμη τοξικότητα εκτός στόχου σε προκλινικά μοντέλα ποντικών (9). Ο Δρ. Aimee Payne (Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Φιλαδέλφεια, PA, ΗΠΑ) συζήτησε στρατηγικές για την προώθηση της τεχνολογίας CAART σε κλινικές δοκιμές τόσο σε PV του βλεννογόνου, που προκαλείται από αντισώματα στο Dsg3, όσο και σε βλεννογονοδερματικά PV, που χαρακτηρίζονται από αυτοαντισώματα έναντι του Dsg3 και της ομόλογης πρωτεΐνης Dsg1. Ο Δρ Payne ανέφερε ότι το DSG1-CAART μόνο και τα συνδυασμένα κύτταρα DSG1- και DSG3-CAART έδειξαν ειδική κυτταρόλυση των αντι-DSG Β κυττάρων, και καμία ανιχνεύσιμη τοξικότητα στα ξενομοσχεύματα ανθρώπινου δέρματος in vivo. Μια πρώτη σε άνθρωπο κλινική δοκιμή φάσης 1 του DSG3-CAART σε Φ/Β έχει προγραμματιστεί για την αξιολόγηση της ασφάλειας και του θεραπευτικού δυναμικού του.

Ο Δρ Haley Naik (Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια Σαν Φρανσίσκο, Σαν Φρανσίσκο, CA, Η.Π.Α.) ανέφερε για μια αυτόλογη πολυκλωνική ρυθμιστική θεραπεία Τ-λεμφοκυττάρων ως στρατηγική για τον περιορισμό της παραγωγής αυτοαντισωμάτων αυξάνοντας τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού και αποκαθιστώντας την ανοσολογική ανοχή. Μια ανοιχτή πολυκεντρική δοκιμή φάσης 1 για αυτόλογα πολυκλωνικά ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα σε ασθενείς με ενεργό κοινό πέμφιγο και φυλλοειδή πέμφιγα διεξάγεται προς αυτό το σκοπό (NCT03239470). Εκτός από την κλινική αξιολόγηση για την ασφάλεια, αυτή η μελέτη στοχεύει επίσης να αξιολογήσει την παρουσία και την επιμονή μεταφερόμενων ρυθμιστικών Τ κυττάρων στο αίμα και το δέρμα, τις αλλοιώσεις στο ανοσολογικό περιβάλλον των ιστών και τους ειδικούς για τη νόσο και ανοσολογικούς βιοδείκτες στο αίμα και το δέρμα.

Αναδυόμενες θεραπείες στην κλινική ανάπτυξη για το πεμφιγοειδές

Η τελευταία συνεδρία προσκεκλημένων ομιλητών κάλυψε μελλοντικές κλινικές δοκιμές σε πεμφιγοειδές, με συντονιστή τους Δρ. Peter Marinkovich Stanford University, Stanford, CA, USA) και Soo-Chan Kim (Πανεπιστήμιο Yonsei, Σεούλ, Κορέα).

Ο Δρ Marcel Jonkman (Πανεπιστήμιο του Groningen, Groningen, Ολλανδία) συνόψισε μια διεθνή έρευνα σχετικά με τις ανεκπλήρωτες ανάγκες σε πεμφιγοειδείς ασθένειες για να διερευνήσει και να ιεραρχήσει τις ανεκπλήρωτες ανάγκες από την οπτική γωνία των ασθενών, των κλινικών γιατρών και των ερευνητών. Η ανάγκη προτεραιότητας για τους ασθενείς είναι η ταχύτερη διάγνωση, η επισήμανση νέων φαρμάκων από τους κλινικούς ιατρούς και για τους ερευνητές περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές head-to-head. Όλες οι ομάδες που συμμετείχαν στην έρευνα συμφώνησαν ότι υπάρχει μεγάλη ανάγκη για βελτίωση των τρεχουσών θεραπευτικών επιλογών και η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί σε αυτήν την ανικανοποίητη ανάγκη.

Ο Δρ. Ralf Ludwig (Πανεπιστήμιο του Lübeck, Lübeck, Γερμανία) ανέφερε για μια επερχόμενη κλινική δοκιμή που αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φουμαρικού διμεθυλεστέρα (DMF) σε πομφολυγώδη πεμφιγοειδές, η οποία θα εγγράψει τους πρώτους ασθενείς φέτος στη Γαλλία, τη Γερμανία, την Πολωνία και την Τουρκία (Δοκιμή DPem). Αυτή η δοκιμή βασίστηκε σε ευρήματα σε προκλινικά ζωικά μοντέλα επιδερμόλυσης bullosa acquisita (EBA) (10), όπου το DMF μείωσε τη σοβαρότητα της κλινικής νόσου σε ποντίκια με ήδη κλινικά εμφανείς δερματικές αλλοιώσεις. Εκτός από το DMF, τα προκλινικά μοντέλα EBA (11) έχουν ορίσει αρκετούς νέους θεραπευτικούς στόχους, π.χ. SYK (12, 13) και νέες ενώσεις (14).

Ο Δρ. Christian Sadik (Πανεπιστήμιο του Lübeck, Lübeck, Γερμανία) παρουσίασε το θέμα του άξονα C5a-LTB4 στις πομφολυγώδεις πεμφιγοειδείς ασθένειες (15). Το εικοσανοειδές λευκοτριένιο B4 (LTB4) και ο παράγοντας συμπληρώματος C5, ο πρόδρομος της αναφυλατοξίνης C5a, είναι και τα δύο σε αφθονία στο τραυματισμένο δέρμα των πομφολυγωδών πεμφιγγοειδών ασθενών, αλλά η σημασία τους για την παθογένεση του πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς ή άλλων πεμφιγοειδών ασθενειών είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό. Στην ομιλία του, ο Δρ. Christian Sadik έδειξε προκλινικά αποτελέσματα από μοντέλα ποντικών πεμφιγοειδών ασθενειών που υποδεικνύουν τον κρίσιμο ρόλο του LTB4 στη στρατολόγηση κοκκιοκυττάρων στη δερματική-επιδερμική ένωση (16). Συζήτησε στοιχεία ότι το LTB4 μπορεί να αλληλεπιδράσει στενά με το C5a στη ρύθμιση της φλεγμονής του δέρματος και ότι ως εκ τούτου,

συμπεράσματα

Η επόμενη δεκαετία προσφέρει συναρπαστικές υποσχέσεις για έναν αυξανόμενο αριθμό κλινικών δοκιμών σε πεμφίγο και πεμφιγοειδές καθώς νέα προκλινικά προγράμματα προχωρούν στην κλινική και οι υπάρχουσες εταιρείες κλινικού σταδίου εφαρμόζουν τις τεχνολογίες τους στη θεραπεία της πεμφίγας και του πεμφιγγοειδούς. Οι ασθενείς, οι γιατροί και οι ερευνητές στην κοινότητα των πεμφιγών και των πεμφιγγοειδών παραμένουν αφοσιωμένοι στο να υποστηρίζουν θεραπευτικές επιλογές που βελτιώνουν την υγεία και την ποιότητα ζωής για τους ασθενείς με πέμφιγα και πεμφιγοειδή.

Συνεισφορές Συγγραφέων

Ο JL έγραψε το πρώτο προσχέδιο του χειρογράφου. Οι VW, RH, RE, JF, DF, KH, MJ, NK, RL, DM, PM, HN, CS, JY, MY και AP έγραψαν τμήματα του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στην αναθεώρηση του χειρογράφου, διάβασαν και ενέκριναν την υποβληθείσα έκδοση.

Δήλωση Σύγκρουσης Συμφερόντων

Οι παρακάτω συγγραφείς έχουν λάβει αμοιβές συμβουλευτικής, ίδια κεφάλαια, άδειες ευρεσιτεχνίας ή/και επιχορηγήσεις από τα συμφέροντα που αναφέρονται παρακάτω. RE, Topas Therapeutics. JF, argenx, Immune Pharmaceuticals. DF, Janssen Pharmaceuticals. RH, Stiefel, Syntimmune, Eli Lilly, Principia Bio, Incyte, Immune Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche, Pella Pharmaceuticals, Dermecular. MJ, Akari Therapeutics, Celgene, Chemocentrix, Roche/Genentech. NK, Immune Pharmaceuticals, Syntimmune, Principia Bio, Genentech. RL, Topadur, Biotest, Miltenyi Biotec, Biogen, UCB, TxCell, Incyte, Novartis, argenx, Lilly, Immungenetics. DM, Principia Bio, GSK, Novartis, Lilly, DebRA, Immunepharma, Roche. AP, Cabaletta Bio, Sanofi, Novartis, Syntimmune. CS, Akari Therapeutics. VW, Syntimmune, Novartis, Lilly, Immune Pharmaceuticals, Pharmacia, Roche/Genentech, Janssen.

Οι υπόλοιποι συγγραφείς δηλώνουν ότι η έρευνα διεξήχθη απουσία εμπορικών ή οικονομικών σχέσεων που θα μπορούσαν να ερμηνευθούν ως πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.

Ευχαριστίες

Το συνέδριο κατέστη δυνατό με τη χορηγία των Principia Biopharma, Syntimmune, Eli Lilly, Genentech, Immune Pharmaceuticals, argenx και του EveryLife Foundation for Rare Diseases. Είμαστε υπόχρεοι στους Patrick Dunn, Nelly Filippov, Becky Strong και Amethyst Yale στο IPPF για τον συντονισμό του συνεδρίου.

ριτουξιμάμπη, κινάση τυροσίνης Bruton (BTK), νεογνικός υποδοχέας Fc (FcRn), εοταξίνη, φουμαρικός διμεθυλεστέρας (DMF), δοξυκυκλίνη (Doxy), λευκοτριένιο Β4, ανοσοθεραπεία, ρυθμιστικά Τ κύτταρα (T reg), κυτταρική θεραπεία